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【BOOKS】『生物時計はなぜリズムを刻むのか』:分子機構と社会利用

生物時計はなぜリズムを刻むのか生物時計はなぜリズムを刻むのか
(2006/01/11)
レオン・クライツマン、本間 徳子 他



対象とする読者は、「分子生物学の基礎的な素養はあるが、生物時計の専門家ではない人」です。
データには全て引用文献が付記されていますので便利です。

慨日リズムがどのように分子的に制御されているかを解説した章は、
著者曰く「本書の心臓部」かつ「最も難解な章」とされています。

難解といっても、分子生物学の基礎を知っている人には非常にわかりやすく書かれていたので、生物時計の分子基盤を知らなかった私は重宝しました。

類書は、複雑な分子機構を一つの図にまとめてあったりするため、
逆に理解しにくいということが多々あります。

その点、本書はまず最も基本となる機構を図説した後、

「しかしこの図だとこんな現象が説明できない」

「○○博士の研究により、新たな機構が判明した(少し複雑になった図で説明)」

「しかしこの図だとまだこんな現象が説明できない」

「××博士の研究により、他の制御機構が判明(また少し複雑になった図説)」

「しかしこの図だとまだこんな現象が説明できない」
・・・

というふうに段階的に説明が進むので、全体像が難なく頭に入ります。

難点と言えば、英単語が全て縦書きにされているため、とても読みにくくなっていることでしょうか。

備忘録的に、慨日リズムのカスケードをメモしておきます。
これはDrosophilaのもの。

1) ClockタンパクとCycleタンパクが二量体を形成し、DNAのプロモーター(E-box)に結合する
2) PeriodタンパクとTimelessタンパクが合成される
3) 細胞質内で二つのタンパク質が二量体を形成する
4) PER/TIM複合体は核内に移行し、ClockとCycleの活動を抑制する

これが基本的なサイクル。(下のサムネイル参照)

circadian clock regulated by PER and TIM


しかしこのサイクルは全体で数分しかかからないため、24時間サイクルを説明するにはまだ様々な機構解明が必要である。

可能な説明の一つは Doubletime(DBT)タンパクの存在。
このタンパク質はPERにリン酸基を付加させるキナーゼである。
リン酸化されたPERは分解経路に移行する。
PERはTIMと結合しているときにはリン酸化されない。
よって、TIMと結合するまでは分解され続けることになる。

核内ではPER/TIMが分解されるのに約10時間かかる。

(以上)

ちなみに哺乳類での機構もほぼ同じで(というより同じであることを想定してタンパク質を探したので半分当然ではある)タンパク質の種類が少し違います。

Drosophilaのタンパク質をマウスのタンパク質に変換すると次のようになります;

dPER → mPER1, mPER2, mPER3
dTIM → mCRY (クリプトクローム)
dCYC → BMAL1
dCLOCK → mCLOCK
dDBT → CKε



******
また、後半は慨日リズム研究の社会的な側面にも光を当てています。
医療には慨日リズムの理解が不可欠なのに、その重要性がほとんど理解されていないということが力説されています。

個人的に面白かったのは慨日リズムの軍事利用が解説されている章でした。

国防総省の研究所(DARPA)は、「24時間、7日間連続で戦闘できる兵士」をつくる研究をしているらしい。
曰く、「知的能力・身体能力を高いままに維持しつつ、睡眠をなくすことができれば、戦闘方法が根本的に変わる」だそうで。

過去の例としては、
・フォークランド紛争における英国軍の興奮剤使用
・リビア空爆の際の米国軍によるアンフェタミン使用
・湾岸戦争中におけるフランス軍によるモダフィニル使用
・(確定ではないが)イラク戦争時の米行軍によるモダフィニル使用
が紹介されています。

モダフィニルは近年かなり注目を浴びているようで、
目立った副作用もないまま三日三晩連続の戦闘を可能にする、とされています。

ふと、太平洋戦争時の日米比較論を思い出してしまいました。

「米軍は1日空爆したら2日休めた。これにより爆撃時の集中力が高まり、命中精度が上がった」
「日本軍は三日三晩ずっと戦闘機に座らせた。これでは精度が上がらない。これは人道的にも戦略的にも愚かである」

今、米軍は「戦略的には」正しい方法で三日三晩パイロットを酷使する方法を検討しているわけですが、人道的にはどうなんでしょうね。
科学を超えた議論ではありますが。

このモダフィニルは、ナルコレプシーの治療剤としてもFDAが認可されています。
現在、警察官や看護士など、「体のリズムを崩されることが多いが、高度な集中力を要する」仕事への応用も検討されているそうです。

良くも悪くも、アメリカは「基礎研究をいかに社会に応用するか」に余念がない国だと思わせます。
日本は、研究予算的には悪くない規模を誇っているのですから、もっと一般国民にわかりやすい形で還元する方法論が進歩してもよいと思います。
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【BOOKS】『時間の分子生物学』

時間の分子生物学 (講談社現代新書) 時間の分子生物学 (講談社現代新書)
粂 和彦 (2003/10/20)
講談社



引用文献が書いていないので困ることが多いのですが、読み物として楽しめる本です。

以下、面白かった点のメモ。(カッコ内は感想)

・渡り鳥は、生物時計を使って方角を知ることができる。
日付と時刻と太陽の方角から『計算』している。

この鳥を部屋の中で飛ばし、電灯の位置を固定すると、この鳥の飛ぶ方向は1時間に15度ずつずれる。
これは、地球上で一定の方向を向いて飛び続けるためには、太陽の動き(1時間の15度ずつずれる)に対して飛ぶ方向を常に変化させる必要があるからである。

(これはすごい。ということは、渡り鳥は曇りの日は飛べないのだろうか?)

・実は、「人間の生物時計は25時間周期」説は確定していない
最初にこの「25時間説」を提唱した論文では、地下室の中で、自分の意思で明かりをつけることが許されていた。
この光によって生物時計が調整されていた可能性が高い。

つまり外部影響を完全に遮断したフリーランの状態ではなかった。

完全フリーランに近い報告は1999年にscience誌に発表されており、それによれば年齢によらず慨日周期はほぼ24時間で、個人差も30分以内であった。

(こんなふうに「思い込み」を排除してくれる情報が好き。しかし「光を当てると慨日時計が遅れる」のは妙に思える。太陽の光を浴びたらむしろ太陽の周期に合いそうなものだが)

・ナルコレプシー(活動中でも突如として睡眠に入ってしまう恐ろしい病気)は、単に「長く起きていることが難しい」だけでなく、「長く、深い睡眠状態でいることも難しい」病気である。
よって、治療薬として睡眠薬が処方されることもある。

(知人にいました、こういう人。その人がナルコレプシーだったかどうかはわからないのですが、とりあえず「いつでも寝ている」人でした。・・・ナルコレプシーとは違いそうですね。で、あまりにも睡眠時間が長いので医者に行ったところ、処方されたのが睡眠薬だったそうです。「飲むと永遠に起きられない気がする」と言って飲んでいませんでしたが)

【教科書訳】Clチャネルの種類と特性

神経生理の世界では定番のテキスト、
Ion Channels of Excitable Membrane

ひたすらチャネルについてのみ語るテキストなので、かなりマニアックです。
(しかし、それでも個々のチャネルのことを知るには本書では浅すぎるので、いかにチャネルだけでも広くて深い分野なのかが推察できます)

現在、ラボで院生が中心となってこのテキストを輪読しております。
私が最初に担当した、pp158~167のClチャネル(クロライドチャネル;塩素チャネル)の部分の日本語訳をアップします。

いつも通り、訳の正しさは保証できません。
(実際、先輩に致命的なミスを一箇所指摘されました)

アップロードに若干の責任は伴うものの、
このまま自分のパソコンに保存したところで何の役にも立たないので、
とりあえず誰かの役に立つ可能性のあるモノはネットの海に放り込もうと思っています。

以下、本文。
【“【教科書訳】Clチャネルの種類と特性”の続きを読む】

「たくさん遺伝子」はシナプスを変化させる

「たくさん遺伝子」はシナプスを変化させる
Takusan: A large gene family that regulates synaptic activity
Shichun Tu et al,
Neuron 55, 5 Jul 2007


【要旨】
・著者らが「α―たくさん」と名づけた遺伝子ファミリーの解説である。

・NMDARのサブユニットであるNR2Aが欠損したマウスでは、このファミリーの発現が増加していた。

・46種類のα―たくさんバリアントのcDNAをクローニングしてみたところ、ほとんど全てが約130アミノ酸長で、DUF622ドメインを含んでいた。
DUF6622ドメインの機能は未だに不明である。

・一つの神経細胞は多種類のα―たくさんバリアントを発現していることもわかった。

・海馬の神経細胞でα1とα2を強制発現させてみたところ、どちらかがPSD-95と結合していることがわかった(ただし間接的かもしれない)。
これにより、PSD-95のクラスタリングや、スパインの密度、GluR1の撒く表面での存在量、AMPAR活動が変化した。

(以上)

ええ、突っ込みたいのは内容ではなくて名前だけなのですが。

「守護神」「武蔵」「あつがり」遺伝子etcはまだ序の口だったのですね。

何より、バリアントに「α」がつけられているのが一貫性がなくて日本人らしいです。

和洋折衷?

大和魂を主張するなら「イ―たくさん」「ロ―たくさん」「ハ―たくさん」etcでがんばってほしかった。

バリアントが46あるなら、47文字のイロハ歌はうってつけではないですか。
一文字分は謎かけとして残しておくとか。
仮名手本忠臣蔵みたいに。

タンパク質構造のコンピュータ予測

今日の講義は理論分子生物学。
「コンピュータでタンパク質の分子構造を予測しましょう」というテーマでした。

「今のところ、コンピュータで予測しても、最終的には実験で確かめなければなりません」
と、最初から弱気な発言。

きっとこれまで、
「コンピュータで予測したところで証明にならない」
と叩かれてきたんだろうなぁ。


私としては、将来的にはコンピュータ予測の方が有用になるのではないかと空想しているのですが。

「コンピュータは信用ならん」と言いますが、ウェットな実験だって、タンパク質を結晶化するために様々なアーティファクトを加えており、「ネイティブな構造なのかわからない」のはお互い様だと思います。

初期値とモデルさえ完全なら、コンピュータの方が何らアーティファクトを加えずに構造を知ることができます。
(今はその「初期値とモデル」が貧弱なだけで)

しかも技術的に結晶化が不可能、もしくは極めて難しいという場合には「実験で確かめる」という選択が取れません。

コンピュータが出した構造があらゆる実験結果と整合性があるのなら、ウェットで構造化しなくてもいったんそれを「正しい」構造とみなしても良いのでは?


天体の動きもカオスですが、探査ロケットの軌道を
「飛ばしてみなければわからない」
なんて言う人はいません。

天体およびロケットの相互作用を計算すれば、飛ばす前からロケットの軌道は非常に良い精度でわかります。

タンパク質も、天体が超密集した状態と考えれば、原理的に「科学の範疇で」予測できると言えるはずです。

「全て試してみなければ証明と言わない」のはある意味で科学の敗北のように思ってしまいます。




ウェットとドライの間には思想だけでなく知識の溝も大きいので、
もう少しお互いに歩み寄れば生産的なのではないかとも思いました。

今日の講義も、「エントロピーが・・・」「ギブス自由エネルギーが・・・」という言葉がよく出てきましたが、多くの学生には意味不明だったはずです。

(「ランダムコイルをとるタンパク質であっても、それはエントロピーがエネルギーを超えるからであって、エネルギー最小状態を追求する方向性は間違っていないはず」という説明には少し納得)

これらの用語は物理出身でない限り生物屋さんにはなじみの薄い言葉。
ただの分数が出てきただけで「わたし数学ダメだから」と忌避する人も珍しくありません。


逆に、今回の教授はウェットの知識には弱そうでした。

私が「このタンパク質はよく研究されていると言うことですが、
ドーパミンが結合したときの構造も予測されているのでしょうか?」
と質問したところ、

「ドーパミンってどんな分子なんですか?」

なんて言われて驚愕しましたし。

ドーパミンの構造を知らなくてもドライはやっていけるんだ・・・。



でも生き残るためには「狭く深く(選択と集中?)」の方がいいのかなぁ。

RNA研究の現在:The Economist特集より

今週の The Economist(16 Jun 2007)に RNAの特集がありました。
しかも表紙を飾っています。
(→The Economist のHP

様々なRNA機能の発見が、いかに従来の考え方を覆し得るのかを解説しています。
rasiRNAs, XIST, PINC, SCN9A, HOX, samuraiなど、専門用語も遠慮なく出てきます。
もちろん、それぞれの性質を一行で概説する親切さはあります。

ソクラテス、孫子、『Back to The Future』、シャーロック・ホームズなどから
有名な言葉を引用したりして読者を楽しませる工夫もされています。

ジョークも20行に一つ以上出てきます。
(私が気付かないだけで、もっと多くあるのかもしれません)

政治経済誌なのにも関わらず、科学の最新かつ重要な知見を
科学的レベルを落とさずに詳説できるThe Economistはやはり素晴らしい。

最近、親日派の編集長が退職して新しい人に変わり、日本の記事に
日本への配慮が欠けてきた節はありますが、科学の記事に関しては
The Economistの姿勢を支持し続けたいと思っています。

欧米にはこういった雑誌があるから文系の人も科学に疎くならず、
かつ読者のレベルも高くなるからこういった雑誌が存続できる、
という好循環が生まれているのだと推測できます。

インテリジェント・デザインなどのエセ科学は欧米でも問題になっていますが
インテリジェント・デザインはかなり込み入った理論を展開しており、
ある程度の素養がないと構築できるものではありません。
反論する側にも『科学とは何か』ということを説明する能力が必要になります。

「水からの伝言」に代表される日本のエセ科学はレベルが低すぎて論外です。
「『水からの伝言』は科学リテラシーなどなくとも文系の枠内で反論可能であり、
あれを科学リテラシーの欠如と呼ぶのは文系人間に対する侮辱である」
というコメントを見たことがありますが、全く同感です。

日本でインテリジェント・デザインが広まらない一因は、
インテリジェント・デザインを理解できるほどのリテラシーがないからではないかと邪推しています。

まぁ、欧米にも低級なエセ科学はあるので、
単に身近だから日本のエセ科学のほうが目に付くだけかもしれませんが。

・・・何の話でしたっけ。
そうだRNA。

【“RNA研究の現在:The Economist特集より”の続きを読む】

コメを遺伝子改変してコレラ用ワクチンに

米を遺伝子改変してコレラ用のワクチンにする方法が開発されたそうです。
(Scientific American News)

Scientific Americanを読んでいて知ったものの、これ東大の研究なんですね。
おそらく日本の新聞にも出ていたのでしょうが、気付きませんでした。

コレラ毒を生産する細菌の遺伝子の一部をコメの遺伝子に導入し、そのコメをマウスに食べさせたところ、コレラによる下痢に対する免疫ができた、とのこと。

今回の研究は何が革新的だったかというと;
・従来のワクチンは短時間しか効果がなかったが、今回のコメワクチンは1年半も効果が持続

・従来のワクチンは冷蔵庫での保存が必要だったが、コメワクチンは室温で保存可能

・従来のワクチンは注射する必要があったけれども、コメワクチンは食べるだけ

・従来のワクチンは精製のプロセスが必要だったけれども、コメワクチンには要らない。

・従来のワクチンは胃酸で分解されることがあったけれども、コメワクチンはされない。

・従来の遺伝子改変ワクチン食物(コーン、コムギなど)と異なり、コメは子孫をそこらへんにばら撒いたりしないため、遺伝子拡散の危険性が少ない。


ただ、コメだと適正量を食べるのが難しいかもしれないため、
今後はコメから取り出したワクチンをタブレット状にすることも検討する、とのこと。
(となると上記の「精製の必要がない」という利点は消えるわけですね)


10年ほど前に、『バナナの遺伝子にHIVのコートタンパク質の遺伝子を埋め込んで、対エイズ用のバナナワクチンを作ろう』という計画があったのを彷彿とさせます。

あのバナナワクチン、結局どうなったんでしょう?
技術的に無理だったのか、採算が合わなかったのか、それともいろんな団体の反対に遭ったのか?


前々から疑問だったのですが、こういうのって免疫寛容が起こったりしないんですかね。
コメやバナナの食べすぎで・・・。

【論文】統合失調症とNRG1, erbB4, GABA

Neuronから2つ。
前々から統合失調症との関連が報告されていたneurogulin 1(NRG1)とerbB4についての論文です。

Li et al,
The Neuregulin-1 Receptor ErbB4 Controls Glutamatergic Synapse Maturation and Plasticity
Neuron 54, May24 2007


Woo et al,
Neuregulin-1 Enhances Depolarization-Induced GABA Release
Neuron 54, May24 2007


以下、Neuronの同issueのPreview を抜粋・編集したものです。

【“【論文】統合失調症とNRG1, erbB4, GABA”の続きを読む】

タンパク質はランダムコイル領域も機能を持ちうる

『日系サイエンス(Scientific American)』6月号によるレビュー。

普段は購読していないのですが、書店で「謎のタンパク質不定型領域」というヘッダーを見て即購入。

「構造が機能を決める」という言葉に魅かれて入った今の研究室。
このレビューは
「構造と機能は表裏一体 -こんなタンパク質の常識が変わろうとしている-」
という文で始まります。
なんとも面白そう。


実際に面白かったのですが、衝撃的というほどでもありませんでした。

一言で言えば、
「結合する相手によって特定の構造をとるランダムコイル領域がありますよ」
ということ。

そういうことがあり得るのは研究室内でも常識なので
今度のラボ内ジャーナルクラブのネタにはならなさそうです。



しかし知らなかったことはたくさんあったので
興味深かった点を箇条書きにしてみました。

【“タンパク質はランダムコイル領域も機能を持ちうる”の続きを読む】

マウスにヒトの色素を埋め込む実験

ヒトの色素をマウスに発現させることに成功
Emergence of Novel Color Vision in Mice Engineered to Express a Human Cone Photopigment
Gerald et al, Science 2007


ヒトの長波長感受性錐体色素をマウスのX染色体にノックインして、
マウスの長波長に対する感受性を上げることに成功したそうです。

マウスはもともと2色しか識別できないので、
3色見えるようになったこのノックインマウスはきっと
ヒトと同じようにカラフルな世界を見ている、のでしょう。
たぶん。

以下、アブストラクトを読んでの雑感。
(中味はまじめに読んでません)

・ベトナム戦争時に、アメリカが、
兵士に赤外線が見えるようにする実験をしていたのを思い出しました。

赤外線感知装置を使わなくても、肉眼で赤外線を見れるようにしよう、というプロジェクトだったらしく。
さすが、アメリカは考えることが違います。

その時に行われたのは確か、レチナールか何かを注射するだけのもので、
見事に失敗したらしいのですが。

今回のように遺伝子レベルでノックインすれば
赤外線を見ることもできるかもしれません。
というか、できるでしょう。

次の大戦の時にはデザインド・ソルジャーが出てくるかも?


【“マウスにヒトの色素を埋め込む実験”の続きを読む】

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